Síntesi total d’un pèptid d’origen marí

L’entrada d’avui és a càrrec de la Dra. Montse Heras, investigadora del grup LIPPSO del Departament de Química de la Universitat de Girona.

Marta Planas

L’estudiant de doctorat del Departament de Química de la Universitat de Girona, el Sr. Abdelatif El Marrouni ha realitzat la síntesi total d’un estereoisòmer de l’acremolida B, com a part del projecte de recerca desenvolupat en la seva estada predoctoral al Laboratoire de Chimie Organique de l’Ecole Supérieure de Physique et de Chimie Industriellesde la Ville de Paris (ESPCI-ParisTech, França), sota la direcció de la Professora Janine Cossy. Aquest treball ha estat recentment publicat a la revista de química internacional Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem. 2010, 75, 8478-8486).

Figura 1 . Estructura de les acremolides A-D

L’acremolida B és un dels components d’una nova família de ciclolipodepsipèptids anomenats acremolides A-D (Figura 1) que van ser aïllats de l’Acremonium sp., un fong d’origen marí que creix a l’estuari del riu Huon situat a l’illa australiana de Tasmania (Capon i col·laboradors, J. Nat. Prod. 2008, 71, 403-408). L’activitat biològica de l’acremolida B no ha estat completament comprovada. Ara bé un estudi realitzat amb compostos similar suggereix que aquest gènere de molècules milloren l’activitat citotòxica de la Chaetoglobosine, una micotoxina present en els extractes de’Acremonium sp. L’estructura proposada per les acremolides va ser determinada desprès d’intensos estudis espectroscòpics i de degradació. Les acremolides són anells de depsipèptids de 12 baules formats per la condensació d’un pèptid amb un àcid gras polihidroxilat. En el cas concret de l’acremolida B el dipèptid de la seva estructura està constituït pels aminoàcids L-prolina i D-fenilalanina. A més, a diferència de la resta d’acremolides presenta una funció cetona a la posició 11 de la cadena carbonada de l’àcid gras en lloc d’una funció alcohol. D’aquesta manera l’acremolida B conté sis centres estereogènics, la configuració relativa i absoluta dels quals no ha estat totalment determinada. Només la síntesi total de l’acremolida B permetrà determinar l’estructura exacta d’aquest compost.

Esquema 1. Plantejament sintètic de l’acremolida B

La síntesi de l’acremolida B va ser plantejada a partir de la convergència de dos fragments A i B (Esquema 1). El fragment A correspon al dipèptid de L-prolina i D-fenilalanina i va ser sintetitzat seguint procediments estàndards de síntesi de pèptids en dissolució. El fragment B correspon al component d’àcid gras polihidroxilat i va ser sintetitzat en 9 etapes de reacció a partir de l’ester de Roche. Amb l’objectiu de poder controlar la formació dels estereocentres del fragment B, es va recórrer a reaccions flexibles i versàtils com per exemple al·liltitanacions i crotiltitanacions enantioselectives. Després de sintetitzar i caracteritzar els fragments A i B es va procedir a la síntesi total de l’acremolida B la qual es va aconseguir amb èxit després de 7 etapes de reacció. Ara bé,  la caracterització del producte final no va coincidir exactament amb el compost descrit a la bibliografia. Per comparació dels respectius espectres de ressonància magnètica nuclear així com de les respectives rotacions òptiques es va deduir que el producte sintetitzat era un estereoisòmer del producte natural. Ara bé, cal destacar que per primera vegada es va posar a punt una ruta sintètica versàtil i flexible que permet accedir amb èxit a diferents estereoisòmers de l’acremolida B.